Olga Bondur

Mis on inkretiinid??

Mõnes peensoole rakus toodetakse spetsiaalseid hormoone, inkretiine. Nende peamine tegevus on insuliini koguse suurendamine veres vastusöögiks. Inkretiinid on mitut tüüpi. Meie jaoks on võib-olla kõige olulisem glükagoonilaadne peptiid tüüp 1 (GLP-1).

Kuidas GLP-1 töötab??

Suurenenud insuliini sekretsioon

Insuliini sekretsiooni stimuleerimine sõltub veresuhkru tasemest. Kui veresuhkru tase ületab normi, suureneb insuliini sekretsioon, sealhulgas ka GLP-1 toime tõttu. Kuid nii kiiresti kui suhkru tase langeb normaalsele tasemele (umbes 4,5 mmol / L), kaob see inkretiinide mõju. Seetõttu ei saa hüpoglükeemiat tekkida.

Lisaks soodustab GLP-1 uue insuliini moodustumist kõhunäärme rakkudes. Mitmed eksperimentaalsed loomuuringud on näidanud, et GLP-1 “taastab” samad pankrease beetarakud, mis eritavad insuliini..

Glükagooni sekretsiooni vähenemine

Glükagoon on hormoon, mis moodustub ka kõhunäärme rakkudes ja on vastu insuliinile. See suurendab veresuhkru taset tänu glükoosi vabastamisele maksast, kus seda hoiti glükogeeni molekulide kujul, samuti rasvade ja valkude glükoosi moodustumisest. Kuid kui veresuhkur on normi piires, siis ei toimu ka inkretiinide selline toime..

Mõju seedetrakti kiirusele

Seedesüsteemi vähenenud motoorika või kontraktiilsus põhjustab mao aeglasemat tühjenemist ja glükoosi imendumist soolestikus. Selle tagajärjel väheneb suhkru tase pärast söömist. Veel üks pluss - mida rohkem on GLP-1, seda kauem inimene end täis saab.

Kasulik mõju südamele

GLP-1 ravimeid kasutavates uuringutes täheldati müokardi toitumise ja kudede verevarustuse paranemist südamelihasesse verd vedavate arterite "lõdvestumise" tõttu.

Mõju maksale ja lihastele

GLP-1 vähendab rasvadest ja valkudest glükoosi moodustumist maksas, soodustab glükoosi "hõivamist" verest lihaste ja maksarakkude poolt.

Mõju luukoele

GLP-1 vähendab luukoe hävitamise protsesside intensiivsust.

Mõju ajule

GLP-1 toimib aju küllastuskeskusele. Selle tagajärjel tekib kiiremini täiskõhutunne, mis viib tarbitud toidu koguse vähenemiseni ja sellega kehakaalu languseni.

Mis on inkretiinimimeetikumid ja miks neid vaja on??

Inkretiinide "kasutusiga" on väga lühike - 2 kuni 6 minutit. Pärast nende hävitamist spetsiaalse ensüümi - 4. tüüpi dipeptidüülpeptidaas (DPP-4) abil. Inkretiinide mõju "pikendamiseks" töötati välja ravimid, mis olid oma struktuurilt sarnased GLP-1-ga, kuid ei olnud DPP-4-ga kokkupuutes. Seega saavad nad kehas tegutseda palju kauem. Selliseid ravimeid nimetatakse mimeetikumideks (mimeetikumid, kreeka. Mimeedid - imiteerivad) inkretiiniks või GLP-1 analoogideks. Kõik inkretinomimeetikumid manustatakse subkutaanselt spetsiaalse süstlaga. Manustamisviis sarnaneb sellele, kui kasutatakse insuliini pensüsteleid.

Praegu kasutatakse Venemaal II tüüpi diabeedi raviks järgmisi GLP-1 analooge:

  • Bayeta (eksenatiid) - 2 korda päevas, alustades annusest 5 μg koos järgneva suurendamisega 10 μg-ni hommikul ja õhtul;
  • Victoza (liraglutiid) - 1 kord päevas, 0,6 mg üks kord nädalas, seejärel suurendage annust 1,2 mg-ni ja vajadusel 1,8 mg-ni;
  • Lixumia (lixisenatid) - 10 ja 20 mikrogrammi üks kord päevas;
  • Trulitsus (dulaglutiid) 0,75 ja 1,5 mg üks kord nädalas.

Kõige kauem kasutati Vene Föderatsioonis Baeta ja Victoza ravimeid, ülejäänud ravimid registreeriti hiljuti II tüüpi diabeedi raviks. Selle rühma teisi ravimeid, näiteks semaglutiidi, uuritakse aktiivselt. Mõnda neist kasutatakse juba mõnes Euroopa riigis, näiteks spetsiaalne eksenatiidi vorm kaubanime Budereon all, mis nõuab kasutuselevõtmist kord nädalas.


Liraglutiid ja selle võrdlus teiste ravimitega


Suures LEAD-i (liraglutiidi efekt ja toime diabeedis) võrdlevas uuringus võrreldi liraglutiidi (Viktoza) toimet metformiini, glimepiridi, rosiglitasooni ja platseeboga. Liraglutiidi kasutamine tõi kaasa HbA taseme suurema languse1c, aitas kaasa märkimisväärsele kaalukaotusele. Teadlased uurisid ka Viktoza ning metformiini, rosiglitasooni ja glimepiriidi kombinatsioonide efektiivsust ja ohutust..

LEAD-6 uuringus võrreldi eksenatiidi (Bajta) toimet annuses 10 μg 2 korda päevas ja liraglutiidi toimet annuses 1,8 μg päevas. Liraglutiidi saanud rühmas oli HbA olulisem langus1c, samuti suurem arv patsiente, kes on saavutanud veresuhkru sihttaseme.

Rasvumise raviks kasutatakse edukalt ravimit liraglutiidi annuses 3 mg päevas (Saksenda).


Lira-NAFLD uuringus on tõestatud, et liraglutiid on väga efektiivne alkoholivaba rasvmaksahaiguse ravis..

Inkretiinimimeetikute tavalised kõrvaltoimed:

GLP-1 on rangelt vastunäidustatud:

  • Rasedus
  • 1. tüüpi diabeet;
  • ketoatsidoos;
  • pankreatiidi, kõhunäärmevähi esinemine;
  • kilpnäärme medullaarse vähi esinemine isiklikus või perekonna anamneesis;
  • mitme endokriinse neoplaasia sündroomi (MEN) esinemine;
  • maksa, neerude tõsine kahjustus.

Vaieldamatud eelised:

  • kõrge efektiivsusega;
  • kaalukaotus;
  • minimaalne hüpoglükeemia oht.

Miinused:

  • kõrge hind;
  • süstimisviis.

Glükagooni-sarnased peptiidi agonistid 1

Kasymalieva R., Shalakhanova Z., Seitmatova G., Baimagambetov A.

Kogu maailmas suureneb II tüüpi diabeedi koormus järk-järgult koos rasvumise ja vananeva elanikkonna suurenemisega. Igal aastal areneb diabeet 7 miljonil inimesel. See suurendab diabeediga patsientide arvu 2 inimese võrra iga 10 sekundi järel..

Suhkurtõbi on multisüsteemne häire, millega kaasneb kahjulike kardiovaskulaarsete tagajärgede, sealhulgas südame isheemiatõve, insuldi ja kardiovaskulaarse suremuse riski peaaegu kahekordne suurenemine. Suhkurtõbe (DM) seostatakse südame isheemiatõvega patsientide suure tõenäosusega kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkega: 75% juhtudest on see haiglaravi põhjus ja 80% juhtudest surmaga lõppev tulemus. Kardiovaskulaarsete komplikatsioonide risk suureneb, kui suurenevad mitmed II tüüpi diabeediga (T2DM) seotud riskifaktorid, sealhulgas kõrge veresuhkur, ülekaal, rasvumine, kõrge vererõhk ja lipiidide ainevahetuse häired. Ainult umbes 10 protsenti T2DM-ga inimestest suudab kontrollida kõiki neid nelja südame-veresoonkonna haigustega seotud riskifaktorit. Hulk uuringuid on näidanud, et diabeediga inimestel on eluaegne risk haigestuda müokardi infarkti, mis võimaldab meil pidada diabeeti "südamehaiguse isheemiliseks ekvivalendiks". Statistika järgi on teada, et diabeediga keskealised mehed elavad 6 aastat vähem, naised 7 aastat, võrreldes diabeedita patsientidega. II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haiguste kombinatsiooni korral on oodatav eluiga peaaegu poole võrra. Arvestades areneva mittenakkusliku diabeediepideemia ulatust, on vaja välja töötada patogeneetiliselt määratud tõhus terapeutilise ravi algoritm, mis võimaldaks saavutada hüvitist mitte ainult süsivesikute metabolismi eest, vaid ka selle haiguse mikro- ja makrovaskulaarsete komplikatsioonide ennetamiseks. Samal ajal peaks diabeedi raviks kasutatavate raviainete valimisel olema esmatähtis ravimite efektiivsus koos nende ohutusega patsientidele.

Nagu teate, ei suuda valdav enamus patsiente glükoositud hemoglobiini sihttaset saavutada. B-rakkude massi progresseeruv vähenemine, düslipideemia, hemostaatiliste süsteemide häired, antioksüdantide süsteemi varude vähenemine, vabade radikaalide kuhjumine ja selle tagajärjel krooniline hüperglükeemia käivitavad ebasoodsate sündmuste kaskaadi, mille tulemuseks on endoteeli talitlushäired, varajased aterosklerootilised vaskulaarsed kahjustused, põhjustades suurt kardiovaskulaarsete sündmuste riski. Kõike eeltoodut arvesse võttes on ilmne, et kuigi stabiilse normoglükeemia saavutamine ja säilitamine viib mikro- ja makrovaskulaarsete komplikatsioonide vältimise ja aeglustumiseni, on suhkruhaiguse pikaajalise kontrolli pikaajaliste tõrjevõimaluste tänapäevaste ideede seisukohast ainult glükeemia optimaalse taseme saavutamine ebapiisav. Sellest vaatenurgast pakub inkretiiniklassi ravimite ilmumine ja juurutamine praktikas uusi võimalusi selle haiguse juhtimiseks.
Sel aastal tähistatakse Baylissi ja Starlingi poolt 16. jaanuaril 1902 läbi viidud “silmapaistva eksperimendi” 112. aastapäeva, mille käigus näidati, et kui kõik seedetrakti organite vahelised närvisidemed lõigatakse, stimuleerib happe sisseviimine peensooles kõhunäärme sekretsiooni. Mõiste "inkretiin" ilmus esmakordselt 1932. aastal. 1964. aastal kirjeldati "inkretiini toimet" esmakordselt katses, kui insuliini sekretsioonist tekkiv vastus oli suu kaudu manustatava glükoosiga võrreldes tugevam kui selle intravenoosse manustamise korral. "Inkretiiniefekt" põhjustab pankrease β-rakkude suurenenud glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni ja α-rakkude glükagooni produktsiooni vähenemist. M. Naucki jt hinnangul on selle mõju tagajärg umbes 60–80% insuliini kaudu eritunud insuliinist..
1986. aastal leiti inkretiinide mõju vähenemine II tüüpi diabeedi korral. Andmed, mis näitavad inkretiinide puudulikkust II tüüpi suhkurtõve korral, on aluseks kaalukaudse toime tugevdavate ravimite kaalumisel uue raviprintsiibina diabeedi ravis. See asjaolu tingib vajaduse luua uusi inkretiinhormoonide mõju põhinevaid ravimeid, mis võimaldavad mitte ainult metaboolseid häireid kõrvaldada, vaid ka säilitada kõhunäärmerakkude funktsionaalset aktiivsust, stimuleerida ja aktiveerida glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni füsioloogilisi mehhanisme ja glükagooni supressiooni..
Glükagoonisarnase peptiidi -1 (GLP-1) füsioloogiline toime ilmneb pärast selle interaktsiooni spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad paljudes elundites ja kudedes, sealhulgas kõhunäärmes, maos, peensooles, ajus, hüpofüüsis, kopsudes, neerudes, südames. Teine oluline GLP-1 füsioloogiline toime on selle mõju glükagooni sekretsioonile. Glükoosist sõltuva mehhanismi abil pärsib GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease a-rakkude poolt. Hiljutised uuringud on näidanud GLP-1 järgmisi toimeid: suurendab β-rakkude massi ja soodustab kanali eellasrakkude diferentseerumist; pärsib β-rakkude apoptoosi. GLP-1 aeglustab mao tühjenemise kiirust, seondudes aju retseptoritega ja stimuleerides parasümpaatilisi närve, mis viib lõpuks kiire täiskõhutunde, isu allasurumise ja kehakaalu languseni. GLP-1 mõjutab ka südame-veresoonkonna parameetreid mitmel viisil: vasaku vatsakese kontraktiilsed funktsioonid (kliinilised uuringud on näidanud positiivset mõju mitteisheemilise müokardi kahjustusega), GLP-1 kasutamine enne ja pärast isheemiat vähendab südamejärgse südamekahjustuse piirkonda, GLP-1 vähendab kehakaalu, vererõhku, normaliseerib lipiidide profiili, GLP-1 vähendab endoteeli talitlushäireid ja näitab positiivset mõju ateroskleroosi mudelitele.
Ainus analoog on 97% -liselt homoloogne loodusliku GLP-1 suhtes on liraglutiid (Viktoza). Victoza® loodi 2009. aastal ja see on saadaval enam kui 60 riigis üle maailma. Praegu saab Victoza® kogu maailmas enam kui 750 000 patsienti. Uue diabeedivastaste ravimite klassina näitas ta potentsiaalset kardioprotektiivset toimet nii loommudelites kui ka varasetes kliinilistes uuringutes. Pikaajalise topeltpimeda uuringu LEADER eesmärk oli lisaks T2DM-ravile ka Victoza® kardiovaskulaarsete mõjude hindamine võrreldes platseeboga. LEADER alustas tegevust 2010. aasta septembris. Sellesse uuringusse kaasati 9340 patsienti 32 riigi 410 keskusest. Patsientide keskmine vanus oli 64,3 ± 7,2 aastat, neist 64,3% olid mehed, kehamassiindeks oli 32,5 ± 6,3 kg / m2. IHD on esinenud kokku 7592 patsiendil (81,3%). 1748 (18,7%) kuulusid kõrge riskiga rühmadesse, kuid IHD-d varem ei olnud. Eeldatavasti pakub LEADER usaldusväärseid andmeid liraglutiidravi kardiovaskulaarse ohutuse kohta II tüüpi diabeediga patsientide puhul..
Liraglutiidi efektiivsus ja ohutus on tõestatud kuues randomiseeritud kontrollitud uuringus (LEAD). Oluline on märkida, et II tüüpi diabeediga patsientidel leitakse sageli südame-veresoonkonna haigustesse soodustavaid riskifaktoreid, nagu rasvumine, hüpertensioon, düslipideemia. Seega peaksid diabeedivastased raviskeemid ideaaljuhul kaasnema soodsate kardiovaskulaarse ohutuse profiilidega ega tohiks põhjustada kehakaalu suurenemist. LEAD-programm hindas kardiovaskulaarsete tüsistuste riske liraglutiidravi ajal, näiteks kehakaal, süstoolne vererõhk (SBP), diastoolne vererõhk (DBP), pulss (HR) ja kardiovaskulaarsed sündmused (rütmihäired, südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või surm). Kõiki neid tulemusnäitajaid vaadeldakse eraldi iga GLP-1 retseptori agonisti suhtes ja see kajastub allolevas tabelis..

Liraglutiidi kasutamisel annuses 1,8 mg (LEAD 1-5) ilmnes vistseraalse rasva kadumisest tulenev oluline kehakaalu langus. On teada, et arteriaalse hüpertensiooni kontrolli all hoidmine võib vähendada diabeediga patsientide südame- ja veresoonkonnahaiguste surma riski. GLP-1 retseptori aktiveerimine võib vähendada naatriumi imendumist neerude kaudu. Kuus LEAD-uuringut on näidanud SBP ja DBP langust II tüüpi diabeediga patsientidel, kui liraglutiid on lisatud ravirežiimi. Teine biomarker, mis on seotud CVD riskiga, on lipiidide profiil. Kõigi kuue LEAD-uuringu metaanalüüs näitas, et pärast 26 ravinädalat vähendas liraglutiid märkimisväärselt üldkolesterooli, triglütseriidide, LDL taset võrreldes algsega (p Muud selle kategooria materjalid: “ISHEEMILISE SÜDAMISVAHENDIGA PATSIENTIDE DIABEETIDE DIABEETIDE ANALÜÜS Linna kliinilise haigla nr 1 KARDIOLOOGIAOSAKONNA ANDMED, DIABEETILISTE POLÜNEUROOPAATIKA ARENGU RISKITEGURITE ALMAATIHINDAMINE »

Glükagooni-sarnased peptiidi agonistid 1

Enteroglükagoon on sekretiiniperekonnast pärit peptiidhormoon. Teise nimega glükagoonisarnane peptiid-1 (GLP-1).

Enteroglükagooni (glükagoonilaadne peptiid-1) toodetakse niude- ja käärsoole L-rakkudes. Enteroglükagoon viitab inkretiinidele, see tähendab, et see toodetakse vastusena toidu tarbimisele. Enteroglükagooni sekretsiooni stimulantideks on triglütseriidid, samuti chüümi süsivesikud. Intravenoosne glükoos ei mõjuta enterolglukagooni sekretsiooni.

Enteroglükagoon (glükagoonilaadne peptiid-1) mõjutab paljusid erinevaid kehas toimuvaid protsesse. Maos pärsib see vesinikkloriidhappe sekretsiooni limaskestade rakkude poolt ja nõrgestab ka mao motoorset aktiivsust. Kõhunäärmes stimuleerib enteroglükagoon insuliini tootmist, pärsib somatostatiini ja glükagooni sekretsiooni ning põhjustab muid toimeid. Enteroglükagoon toimib ka paljude kesknärvisüsteemi, kardiovaskulaarsüsteemi, kilpnäärme, kopsude, neerude ja muude protsesside vahendajana.

Enteroglükagooni sisaldus ja seedesüsteemi enteroglükagooni tootvate rakkude arv (S.R. Bloom, J.M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Glükagoonilaadne peptiid-1. Enteroglükagoon

Patofüsioloogiline lähenemisviis II tüüpi diabeedi ravis

II tüüpi suhkurtõve (T2DM) ravi strateegiline lähenemisviis hõlmab varajast ja tõhusat sekkumist (sekkumist) kroonilise hüperglükeemia vastu. Täna ei kahtle keegi, et 2. tüüpi diabeedi korral on vaskulaarsete tüsistuste põhjustajaks krooniline hüperglükeemia.Selle eesmärgi saavutamiseks on paljud riiklikud ja rahvusvahelised diabeediühingud tuvastanud glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) sihtnäitaja - süsivesikute ainevahetuse stabiilse näitaja suhteliselt pika aja jooksul. :

ANAES - Prantsusmaa: [+] Avage spoiler GLP-1 füsioloogilised mõjud
GLP-1 füsioloogilised mõjud realiseeruvad pärast selle interaktsiooni spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad paljudes elundites ja kudedes, sealhulgas kõhunäärmes, maos, peensooles, ajus, hüpofüüsis, kopsudes, neerudes, südames. GLP-1 peamine sihtorgan on Langerhansi saarekesed. GLP-1 insulinotroopne toime, mis sõltub selgelt glükeemia tasemest, saavutatakse GLP-1 interaktsiooni kaudu spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad b-rakumembraanil. Tuleb märkida, et GLP-1 aktiveerib glükokinaasi geeni ja glükoosi transportijat GLUT 2 kodeerivat geeni, mis vastutavad insuliini sekretsiooni rakusisese mehhanismi eest.

GLP-1 infusioon põhjustab veresuhkru kontsentratsiooni langust tühja kõhu glükeemia tekkeni. Niipea kui glükeemia tase langeb ja läheneb normaalsele väärtusele, lakkab GLP-1 mõju insuliini sekretsioonile.

Seega on GLP-1 mõju veresuhkrule sõltuvuse kliiniliselt oluline tagajärg see, et GLP-1 ei saa põhjustada tugevat hüpoglükeemiat. GLP-1 toime soodustab β-rakkude adekvaatset sekretoorset vastust glükoosile. See GLP-1 oluline omadus võib parandada β-rakkude võimet tajuda glükoosi ja nende sekretoorset vastust glükoosile NTG-ga patsientidel. GLP-1 toidu sekretsiooni ja insuliiniresistentsuse suurenemise vahel on pöördvõrdeline seos.
Teine oluline GLP-1 füsioloogiline toime on selle mõju glükagooni sekretsioonile. GLP-1 glükoosist sõltuv mehhanism pärsib glükagooni sekretsiooni pankrease a-rakkude poolt.
Seega reguleerib GLP-1 plasma glükoosikontsentratsiooni, moduleerides nii insuliini kui ka glükagooni sekretsiooni, see tähendab, et see on vajalik nii normaalseks glükoositaluvuseks kui ka piisavaks söögijärgseks insuliini sekretsiooniks.

Hiljutised uuringud on näidanud GLP-1 järgmisi toimeid:

võimendab glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni;
võimendab insuliini biosünteesi;
suurendab insuliini geeniekspressiooni;
suurendab β-rakkude funktsioneerimiseks oluliste geenide (glükokinaas, GLUT 2 jne) ekspressiooni;
sellel on mitootiline toime β-rakkudele ja see soodustab kanali eellasrakkude diferentseerumist;
pärsib β-rakkude apoptoosi;
pärsib glükagooni sekretsiooni.

On hästi teada, et peensoole distaalne osa on seotud mao reguleerimisega. GLP-1 kontrollib mao tühjenemise kiirust, seostudes aju retseptoritega ja stimuleerides parasümpaatilisi närve. See aeglustab mao tühjenemist, vähendab mao (stimuleeritakse pentagastriini ja toitumisstiimulite) ja kõhunäärme sekretsiooni. Mao tühjendamise GLP-1 aeglustumine on diabeedi 2 ravi sellises aspektis paljutõotav, kuna vähendab glükoosiekskursiooni söögijärgsel perioodil.

Ilmselt on GLP-1 kõige ootamatum mõju toidu ja vee imendumise pärssimine. Värsketel andmetel on GLP-1 tugev anoreksigeenne hormoon, mis on sarnane toime leptiiniga, ja selliste oreksigeensete hormoonide antagonist nagu neuropeptiid Y ja kortikoliberiin. GLP-1 osaleb söömiskäitumise reguleerimises, toimides kesksete mehhanismide kaudu ja aitab kaasa täiskõhutunde väljakujunemisele..

Kliiniliselt on olulised GLP-1 b-tsütotroofsed toimed, mis on tuvastatud loomadel. In vitro ja in vivo uuringud loommudelitel näitasid GLP-1 tsütoprotektiivset toimet, sealhulgas b-raku massi suurenemist, saarekeste neogeneesi stimuleerimist ja uute β-rakkude suurenenud diferentseerumist pankrease kanali epiteeli eellasrakkudest. Lisaks soodustab GLP-1 mitteinsuliini tootvate rakkude muundamist insuliini sekretsioonirakkudeks. B-rakkude normaalset arvu säilitavad proliferatsiooni ja apoptoosi tasakaal. Hiljuti näidati, et b-rakkude massi suurendamise üks mehhanisme on tingitud just GLP-1 anti-apoptootilisest toimest.

DM2 korral on kahjustatud inkretiiniefekt üks patofüsioloogilistest mehhanismidest, mis põhjustab insuliini ebapiisavat sekretsiooni. Suukaudse ja intravenoosse glükoosikoormusega testide läbiviimisel II tüüpi diabeediga patsientidel puudus inkretiiniefekt peaaegu täielikult või oli see märkimisväärselt nõrgenenud. Seetõttu on tõenäoline, et ebapiisav inkretiinifunktsioon mängib olulist rolli haiguse patogeneesis..
II tüüpi diabeedi korral on inkretiiniefekti vähenemise mehhanismid erinevad. Teoreetiliselt võib inkretiini defekt tekkida sekretsiooni kahjustuse või hormoonide kiirenenud metabolismi või nende suhtes tundlikkuse vähenemise tõttu..

II tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes tuvastati vastusena toidu tarbimisele GLP-1 sekretsiooni väga oluline rikkumine.
Eksogeense GLP-1 manustamine taastab normaalse insuliinivastuse glükoosile II tüüpi diabeediga patsientidel.Äärmiselt oluline on märkida, et GLP-1 füsioloogilised toimed hõlmavad peaaegu kõiki II tüüpi diabeedi tuntud patofüsioloogilisi häireid, nimelt β-raku düsfunktsiooni, mis on vähenenud. "Suurendav toime"; glükagooni hüpersekretsioon, mao kiirenenud tühjendamine; suurenenud söögiisu ja ülekaal; β-raku massi järkjärguline vähenemine.


Baeta on ideaalne difetomimeetikum diabeedi 2 raviks
Inkretiinide puudulikkuse esinemine II tüüpi suhkurtõve korral on aluseks kaalukate efekti võimendavate ravimite kaalumisel uue raviprintsiibina diabeedi ravis. Hiljutises uuringus tõestati, et GLP-1 manustamine II tüüpi diabeediga patsientidele võib täielikult normaliseerida b-rakkude tundlikkust glükoosile, samuti osaliselt taastada kaotatud insuliini esimese faasi ja täielikult - insuliini sekretsiooni teise faasi hüperglükeemilise "klambri" testiga..

Praegu seostatakse suhkruhaiguse 2 ravis uusi terapeutilisi lähenemisviise ka GLP-1 taseme aktiivsuse moduleerimisega, määrates GLP-1 analooge ja imiteerivaid aineid (eksenatiid, liraglutiid, CJC-1131). Selle rühma kõige enam uuritud ravim on eksenatiid (Baeta), mis on GLP-1 jäljendaja, hormooni roomaja eksentida-4 sünteetiline vorm [5, 6]. Exentide-4 on peptiid, mis on eraldatud Gila koletise sisaliku (Heloderma suspectum) süljenäärmetest, millel on 53% homoloogia inimese GLP-1-ga. Erinevalt GLP-1 on ravim aminohappelise järjestuse tunnuste (2. positsioonil olev glütsiin) tõttu DPP-IV suhtes vastupidav [10, 11, 12].

Erinevates kliinilistes uuringutes näidati, et Byeta toime ei sõltu diabeedi kestusest ja raskusastmest [3, 6]. Baeta subkutaanse manustamisega kaasneb metaboolne kontroll ja suurenenud insuliinitundlikkus, vähenenud söögiisu, vähenenud kehakaal, vähenenud glükagooni ja FFA tase [2, 4, 5].

Hiljutises II tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringus vähenes HbA1c sisaldus 0,9% patsientide rühmas, kes said s / c 10 mg Bayetat, neil, kes said 5 mg Bayetat, 0,6%. HbA1c tase Linkide kuvamiseks peate registreeruma

GLP-1. Glükagoonilaadne peptiid-1. Enteroglükagoon

Abstraktne
Endognigi glükagoonisarnane peptiid-1 (GPL-1) on inkretiinhormoon, millel on ebakindel roll kõhunäärme funktsiooni säilitamisel seina kui kalorite tarbimisel. Pärast GLP-1 retseptori agonistide tulekut, mis on resistentsed dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) suhtes (lagunemine), on selgunud, et nende krooniline kasutamine soodustab negatiivset energiatasakaalu. Võttes arvesse nende mõju kehakaalule, on GLP peamine toime -1 agoniste vahendatakse nende söömise pärssimise kaudu. GLP-1 retseptori agonistindudeeritud anoreksilise toime alusmehhanismi otsimisel on teadlased avastanud radu nii kesknärvisüsteemis kui ka perifeerias.
teadmised perifeersest endokriinsest GLP-1 süsteemist, mis vahendab selle aktiivsust tsentraalselt tõusva GLP-1 raja kaudu ja on suunatud hüpotalamuse saitidele, mis on seotud energia homeostaasi reguleerimisega. Seega perifeerne
ja kesksed GLP-1 tundlikud rajad näivad olevat korraldatud nii, et need aitaksid ühiselt toidu tarbimist ja kehakaalu kontrolli all hoida.

Br J diabeet Vasc Dis 2008; 8 (2. varustus): S34 - S41
Märksõnad: glükagooni-sarnased peptiidi agonistid, dipeptidüülpeptiid-
dase 4, insuliiniresistentsus, rasvumine, II tüüpi diabeet, kehakaalu langus

Sissejuhatus
Rasvumine, eriti kõhu rasvumine, on seotud arvukate metaboolsete häiretega, sealhulgas insuliiniresistentsuse ja II tüüpi diabeediga. Rasvumine, määratletud kehamassiindeksiga 30
kg / m2 või rohkem, on see üsna nõrgalt seotud suurenenud metaboolsete häirete riskiga, samas kui kõhuõõnesisene (mesenteriaalne) rasva kogunemine on palju tugevam ennustaja
1,2 Õnneks on usaldusväärseid tõendeid selle kohta, et kehakaalu kaotamine on tõhus vahend insuliinitundlikkuse parandamiseks ja seega rasvumisega seotud diabeedi riski vähendamiseks. Kaalulangus, mis on põhjustatud sellistest mitmekesistest vahenditest nagu maokirurgia, farmakoteraapia ja elustiiliga seotud sekkumised, sealhulgas treening, annab parema glükeemilise kontrolli ja vähendab riski
II tüüpi diabeedi 3–6. Lisaks insuliiniresistentsusele on 2. tüüpi diabeet seotud ka kahjustatud β-rakkude talitlusega. Seega parandaks ideaalne diabeedivastane ravi glükoosi eritumist ja β-rakkude funktsiooni, vähendades samas kehakaalu.

GLP-1 retseptori stimuleerimise kaudu tegutsevad agonistid moodustavad huvitava, uuendusliku antihüperglükeemiliste ainete klassi, kuna need käsitlevad nii kõhunäärme funktsiooni kui ka kaloritarbimist. 7.8 Teised selle väljaande artiklid käsitlevad põhjalikult GLP-1 otsest ja kaudset toimet β-le -rakkude funktsioon (vt Holsti lk. S10 - S18 ja Gallwitzi lk. S19 - S25), samas kui see artikkel keskendub GLP-1 agonistide põhjustatud kaalukaotusele. Kliiniline kogemus
näitab eksenatiidi kasutamine, et II tüüpi diabeediga inimeste teatud alamhulk on eriti tundlik GLP-1 agonistide põhjustatud kaalukaotuse suhtes, mis näib olevat
9 Vastupidiselt ei ole kehakaalu langus seotud DPP-4 inhibiitoritega. Seega näib, et selle keelu ületamiseks on vajalik kaalukaotuse saavutamiseks GLP-1 agonistide kõrgem norm-füsioloogiline tase..

Esimene vihje endogeense GLP-1 potentsiaalsest rollist metaboolse kontrolli reguleerimisel saadi tähelepanekuga, et GLP-1 toimib iileaalse pidurina, vähendades mao motoorikat ja seega ka kalorite kohaletoimetamist peensoole neelduvatesse sektsioonidesse. Inimestel ilmnes, et intravenoosne GLP-1 infusioon vähendab kaloritarbimist ning kutsub esile enneaegse täiskõhutunde ja täiskõhutunde.11 Mõni aasta enne neid kliinilisi farmakoloogilisi katseid näitasid närilistega tehtud uuringud, et aju on varustatud GLP-1 suhtes tundlike saitidega. negatiivse energiabilansi esilekutsumine.
[+] Avatud spoiler Rasvumine, eriti kõhu rasvumine, on seotud
arvukad ainevahetushäired, sealhulgas insuliiniresistentsus
ja II tüüpi diabeet. Rasvumine, määratletud kehamassiindeksiga 30
kg / m2 või rohkem, on suurenenud riskiga üsna nõrgalt seotud
metaboolsete häirete, samas kui kõhuõõnes (mesen-
teric) rasva kogunemine on palju tugevam ennustaja kahjustatud ainetele
glükeemiline kontroll. 1,2 Õnneks on selle kohta häid tõendeid
kaalu kaotamine on tõhus vahend sensiini parandamiseks-
passiivsus ja seega ka rasvumisega seotud dia-riski vähenemine-
betes. Kaalulangus, mis on põhjustatud sellistest mitmekesistest vahenditest nagu mao
kirurgia, farmakoteraapia ja elustiiliga seotud sekkumised, sealhulgas
treeningute tulemus on parem glükeemiline kontroll ja vähenenud risk
2. tüüpi diabeedi raviks 3–6 Lisaks insuliiniresistentsusele ka 2. tüüpi
diabeeti seostatakse ka kahjustatud β-rakkude talitlusega. Seega
ideaalne diabeedivastane ravi parandaks glükoosivarustust
ja β-raku funktsioon, vähendades samal ajal kehakaalu.

Agonistid, kes toimivad GLP-1 retseptori stimuleerimise kaudu
moodustavad huvitava, uuendusliku antihüperglüüsi klassi-
keemilised ained, kuna need käsitlevad ka pankrease funktsiooni
7,8 Muud selle väljaande artiklid-
vaadake hoolikalt läbi GLP-1 otsesed ja kaudsed tegevused
β-raku funktsioon (vt Holsti lk. S10 - S18 ja Gallwitzi lk.
S19 - S25), samas kui see artikkel keskendub GLP-1-le
agonisti põhjustatud kaalulangus. Kliiniline kogemus
eksenatiidi kasutamisega näitab, et teatud sub-
eriti tundlik on II tüüpi diabeediga subjektide kogum
GLP-1 agonistidest põhjustatud kaalulangus, mis näib olevat
9 Vastupidiselt pole kaalulangus seotud-
töödeldi DPP-4 inhibiitoritega. Seega näib, et kõrgem-
normaalsest kõrgemad on GLP-1 agonistide füsioloogilised tasemed
vajalik selleks, et saada soovitud kaalulangus sellest üle saamiseks
pärssimine.

Esimene vihje endogeense GLP-1 võimalikule rollile
vaatlus andis metaboolse kontrolli reguleerimise
et GLP-1 toimib tühjenduspidurina, vähendades mao liikuvust
ja seega kalorite kohaletoimetamine keha absorbeerivatesse sektsioonidesse
peensoole.10 Inimestel intravenoosne GLP-1 infusioon
näidati, et see vähendab kalorite tarbimist ja vallandab eel-
küps täiskõhutunne ja täiskõhutunne 11 Mõni aasta enne seda
need kliinilised farmakoloogilised katsed, uuringud närilistega
tegi ettepaneku, et aju on varustatud GLP-1-tundlike saitidega
negatiivse energiabilansi esilekutsumine.

Seega intratserebroventrikulaarne
On näidatud, et GLP-1 manustamine põhjustab tugevat toimet
anorektiline vastus ja korduval manustamisel GLP-1
agonistid on põhjustanud negatiivse energiatasakaalu ja kaalu
kaotus.12–15 Rottidel puutumatu bioloogiliselt aktiivse GLP-1 poolestusaeg
on vähem kui minut. Seetõttu kulus kummaski väga suuri annuseid
GLP-1 (7-36NH2) või üks kord päevas, DPP-4-vastupidav, GLP-1-agonist
liraglutiidi, et tõendada perifeerset manustamist
GLP-1 agonistide osa kutsub esile anoreksia ja kehakaalu languse. (7) sev-
Kui aastaid tagasi on aktiveeritud, on ilmne, et
perifeersed kui ka tsentraalsed GLP-1 retseptorid indutseerivad püsivat
negatiivne energiabilanss koos sellest tuleneva kaalukaotusega. Presidendiks-
Ent ülevaade käsitleb kesknärvisüsteemi GLP-1 rolli
retseptorid energia homeostaasis, aga ka perifeersed
GLP-1 retseptorid. Selles võetakse kokku praegune arusaam punktis a
terapeutiline kontekst põhjaliku teadusliku perspektiivi saamiseks-
Lisaks on GLP-1 kaudu toimivad ained kaalu paremaks reguleerimiseks
signaalimisteed.

Tsentraalsed GLP-1 süsteemid energia homeostaasis

Ajud on ainsad GLP-1 sisaldavad närvikiud-
eelproglükagooni ekspresseerivate neuronite koguarv
paiknevad üksiku kanali tuumas.16 Peamine sisend
ajutüve GLP-1 neuronite kaudu toimub vagaalsete afferentide kaudu-
sensoorset sisendit seedetraktist alumisest osast.
piirkonnad, kuhu peamiselt on suunatud ajutüve GLP-1 efektorid, on:
keskmise pikkusega hüpotalamuse tuumad ja muud limbilised piirkonnad
kehakaalu homöostaasi reguleerimisega seotud süsteem.
GLP-1 retseptori ekspressioon on tuvastatud enamikus
nendel sihtpiirkondadel ja retseptori autoradiograafilistel uuringutel on
näitas suurt kattuvust GLP-1 sisaldava vahel
sünaptilised terminaalsed ja GLP-1 seondumiskohad ajus 17,18


Ent pre-rolli rolli mõistmise kontekstis-
proglukagoonist saadud peptiidid ja nende roll energia kodus-
ostasis, on olemas mõned erinevad erinevused. Näiteks kõrge
GLP-1 seondumissaitide tihedused esinevad veres - ajuvarvas-
rier-free ümmargused elundid, kuid need piirkonnad on märkimisväärselt
ilma GLP-1 sisaldavate kiududeta. Võimaluse osas

energiakulu kaasamine, veri - aju-barjäär-
kõige suuremat huvi pakuvad tasuta ringikujulised alad
postrema ja hüpotaaliga külgnev keskmine eminentsus-
amic kaaretuum.


Et paremini mõista GLP-1 füsioloogilist rolli ravimina
isu pärsib negatiivset energiat vahendavat neuropeptiidi
tasakaal, mitmed uuringud, kus kasutati süstekoha süstimist
GLP-1 on võetud selgelt eristatavatesse hüpotalamuse tuumadesse.
Närilistel - GLP-1 otsene manustamine dorsomediaalsesse
ja paraventrikulaarsed tuumad, samuti külgne hüpotalamus
piirkonnas, mille tagajärjel vähenes söötmine annusest sõltuvalt
paastunud olek.19 On tõstatatud mure, et GLP-1 on seotud
anoreksia on vaid mittespetsiifilise vastumeelsuse tagajärg,
see võimalus tundub ebatõenäoline, kuna esile kutsus GLP-1 põhjustatud anoreksia
hüpotalamuse tuumadesse süstekohaga suunatud süstimisega ei kaasne-
paaniliselt hoiatava käitumisega.

Hüpotalamuse tõrva otsimisel-
saada GLP-1 põhjustatud anoreksia jaoks keskne tähtsus neuroneid,
Kopenhaageni ülikooli teadlased uurisid rotte Rootsis
mille hüpotaalamuse kaarjas tuum oli a kaotanud
neurokeemiline kahjustus koos MSG.21-ga

Kaare tuuma sadamad
kaks erinevat leptiini suhtes tundlike neuronite populatsiooni: anoreks-
geenilised POMC / CART neuronid ja oreksigeenne NPY / AGRP neu-
rons.22 Leptin vahendab selle ägedat anorektilist toimet
POMC / CART neuronid ja NPY / AGRP neuronite pärssimine.
Kuna neid neuroneid MSG kahjustusega rottidel ei esine, oli leptiin
puudub mõju nende toitmisele.21 Kujutis praegusest arusaamast
isu reguleerimisega seotud keskse GLP-1 raja osa on
esitatud joonisel 1.

Meie arusaam, millised on füsioloogilised stiimulid
kes on seotud keskse GLP-1 vahendatud anoreksia esilekutsumisega ja
negatiivne energiabilanss pole kaugeltki täielik. Esialgu kogemus-
vaimne töö GLP-1R - / - hiirtega viis järeldusele, et
GLP-1 retseptoritel pole energiaregulatsioonis tähtsust
homöostaas.23 Peale selle, et rõhutan seda neuronaalset juhtmestikku
keha energiavarude kaitse eest vastutav isik on ülearune,
söötmisharjumuste hoolikas uurimine näitas, et GLP-1 retsept-
hiired söövad palju aeglasemalt kui nende hiired
metsikut tüüpi kolleegid.

See tähelepanek osutab rollile
GLP-1 antikeha kui küllastustunde signaal soolestikust ajju. Tegelikult,
kuna mao mehaaniline laienemine käivitab aktiveerimise
ajutüve GLP-1 sisaldavate neuronite hulgast näib, et nad
võib tavaliselt olla seotud toidukorra lõpetamisega
ajutüve preproglükagooni mRNA on kõrgenenud närilistel, kellel on
defektne leptiini signalisatsioon, mis viitab sellele, et keskne GLP-1
rada on osa vasturegulatiivsest neuronaalsest raja aktiveerumisest-
aurutatud hüperist tingitud positiivse energiabilansi summutamiseks-
phagia.25

Arvamus, et suurenenud keskse GLP-1 toon on
Leptiini signaalivaegusega loomadel esinevat toimet toetab
- farmakoloogilised tõendid, mis näitavad
GLP-1 retseptori antagonist eksendiin-9-39 Zuckeri rottidele
põhjustab liigset hüperfaagiat 25 Üldine töötluspakett-
Preproglükagooni tiiter ajutüves sarnaneb selle pres-
Ent enteroendokriinsed L-rakud. See muster annab ekvimolaarse
oksütomoduliini, glicentiini, GLP-1 ja GLP-2,16 kogused
[+] Arvatakse, et kaasatud avatud spoileri protsent töötlemisensüüm on pro-
hormooni konvertaas-1. Kuid tehniliste piirangute tõttu
mikrodialüüsi, GLP-1 käibe põhjalik analüüs konkreetsetes
aju tuumad on väga keerulised.

Perifeerne GLP-1 energia homeostaasis
Metaanalüüs, mis võtab kokku üheksa inimese füsioloogilist uuringut
isu ja toitmine kõhnadel ja rasvunud isikutel
või ilma kahjustatud glükeemilise kontrollita, järeldas, et intra-
bioaktiivse GLP-1 venoosne infusioon vallandab annusest sõltuvuse
anoreksia ja subjektiivne isutus 26

Esimene ühemõtteline
tõendid selle kohta, et GLP-1 vahendab negatiivset energiataset ja
kehakaalu langus inimestel saadi uuringust katsealustega
II tüüpi diabeet, mille korral infundeeriti subkutaanselt GLP-1
6 nädalat.27 Zander ja tema kolleegid demonstreerisid seda addis-
glükeemilise kontrolli märkimisväärseks parandamiseks, krooniline infusioon
GLP-1 (4,8 pmol kg -1 -1 min -1) 6-nädalase seostamisega seostati
tagasihoidlik kaalulangus 1,9 kg. Kehakaalu langus, mille on põhjustanud
GLP-1 perifeerse manustamise põhjuseks oli peamiselt
vähenenud söögiisu, kuna GLP-1-ga ravitud isikud teatasid märkimisväärsest seisundist-
vähendas näljatunnet ja suurendas täiskõhutunnet ja täiskõhutunnet
rotid, inimese kord päevas manustatava GLP-1 krooniline manustamine
agonist liraglutiid ei mõjuta energiakulu 7.28
Rasvunud minisigadel aga liraglutiidi krooniline annustamine
viib pideva toidu tarbimise languseni kogu administraatori vältel-
istmeperiood.29 Avaldatud söögikorra üksikasjalik analüüs
et GLP-1 agonistid põhjustasid enneaegset täiskõhutunnet ja seega tarbimist
väiksematest ja võib-olla vähem söögikordadest 11.29


Need tähelepanekud kutsusid üheskoos esile ilmse
küsimused: Millised mehhanismid ja millised rajad on
kaasatud GLP-1 indutseeritud anoreksilise toime vahendamisse? On
kas nad on samad hoolimata manustamiskohast? Sisse
teisisõnu, on hüpotalamuses tsentraalsed GLP-1 retseptorid
- negatiivse energiabilansi vahendamise eest vastutav isik -
perifeerselt manustatud GLP-1 või perifeerset GLP-1-
tundlik anoreksiast indutseeriv süsteem eksisteerib paralleelselt sellega
kesknärvisüsteemi?


Mitmed tähelepanekud toetavad mudelit, mida iseloomustab a
perifeerne kui ka sellega seotud keskne GLP-1 tundlik süsteem
vähenenud nälja ja seega ka negatiivse energiabilansiga.
Pidades meeles, et MSG-ga kahjustunud rotid pole cen suhtes tundlikud-
GLP-1,21 treraalne manustamine Larsen jt. uuris
ägedate ja subkrooniliste perifeersete haiguste anorektiline toime
GLP-1 retseptori agonisti liraglutiidi manustamine
Liraglutiid kutsus esile annusest sõltuva isutuse ja kehakaalu languse
sama raskusaste MSG kahjustusega ja normaalsetel rottidel

See leid
soovitas, et muud GLP-1 retseptorid kui need, mis esinevad
kaaretuum vastutab heade laboritavade perifeerse vahendamise eest-
1 agonisti poolt põhjustatud anoreksia.7 Kõige tõenäolisem näib olevat GLP-1
asuvad perifeerselt põhjustatud anoreksia vallandavad retseptorid
väljaspool vere-aju barjääri, kuna GLP-1 näitab nõrka sissetungimist-
Kuid eksendiin-4 tungib ajusse
vere - aju barjäär kergemini ja seega füsioloogiline kogemus-
selle agendiga seotud mõjusid võib olla vaja tõlgendada erinevalt.31
Tundub üsna ebatõenäoline, et kas või kord päevas GLP-1 analoog
liraglutiid või suuremad GLP-1 agonisti molekulid nagu albu-
gon ja PC-DAC - eksendiin-4 vallandab GLP-1 kaudu anoreksia
retseptorid, mida tavaliselt kaitseb hematoentsefaalbarjäär.

Tsirkuleeriva bioaktiivse GLP-1 peamine allikas on
peensoole enteroendokriinsed L-rakud. Need
rakud sünteesivad preproglükagoonist tuletatud peptiide oksünto-
moodul, GLP-1 ja GLP-2 paralleelselt PYY-ga. Perifeerselt
manustatud bioaktiivne GLP-1 on lühiajaline, kuna see on kiire
lagundatud ensüümi DPP-4.32 abil, paradoksaalselt endogeenne
L-rakkudest vabanenud GLP-1 laguneb uskumatult kiiresti
tempo nii harja piiri epiteelina kui ka
strooma tuumas esinevate kapillaaride endoteeli vooder
villuse ekspresseerivad kõrge DPP-4,33 taset
hinnanguliselt alla 20% äsja sekreteeritud GLP-1 (7-36NH2) akust
liitlane jõuab süsteemsesse vereringesse, kuna soolestikus DPP-4
ja maksa proteaasid lagundavad agressiivselt
GLP-1.32 Seetõttu on kiusatus spekuleerida, et GLP-1 (7-
36NH2) avaldab oma peamist füsioloogilist toimet väga lähedal asuvates kohtades
selle vabastamiskohta, s.o. L-rakk.
Perifeerias GLP-1 retseptori geeni kodeeriv mRNA
leidub peamiselt sisesekretsioonis kõhunäärmes, seedetraktis
kanalid, kopsud ja neerud.34 Arvestades perifeeriate kaasatust-
üldised sensoorsed närvikiud GLP kasvava rolli vahendamisel-
1 aga GLP-1 seondumissaitide oletatav ekspressioon
ebamääraste afferentside järel on viimasel ajal palju tähelepanu pälvinud
huvi. Ravimi farmakodünaamiline mehhanism
GLP-1 agonistide toime insuliini sekretsioonile on kõige tõenäolisem
toimub β-rakkude otsese aktiveerimise kaudu. Siiski on piisavalt
tõendid, mis kinnitavad võimalust, et ebamäärased sensoorsed aferentsid
osalevad ka sekretoorse β-raku vastuse käivitamisel
endogeense GLP-1 toiduga seotud naelu Seega administra-
GLP-1 sisaldus otse portaalveeni suureneb märkimisväärselt
pankrease sissetungivate närvirakkude neuronaalne tulistamine; see
aastal afferentide katkestamisel tegevus täielikult kaotatakse
vagaalnärvi maksaharu.35 Intraportaalne manustamine-
GLP-1 tihendamine võimendab insuliini vastust rakusisesele-
portaalne glükoosikoormus on palju tõhusam kui süsteemne GLP-1
infusioon. See vastus sõltub ka puutumatust autonoomsusest
kõhunäärme innervatsioon. Need tähelepanekud toetavad: -
GLP-1 mõjusid vahendava refleksikaare olemasolu
endokriinsed vastused. 36 GLP-1 tundlike saitide olemus
hinnatakse maksa. On olemas hea eksperimentaalne evi-
dences, et hepatoportaalpiirkond on varustatud glükoosiga
andur, mis on tundlik ka GLP-1 suhtes, kuid on ka ilmne, et
maksa, aga ka teiste maksa osade sissetungijad
seedetrakt avaldab funktsionaalset GLP-1 retsepti-
37,38 Seega on suur osa GLP-1-st seostunud iileumiga
ja käärsool võib esineda vaginaalsetes närvikiududes, mis pärinevad Ukrainast
nodose ganglion (joonis 2).

Vaga afferents pole siiski ainus GLP-1 sisenemine
signaal kesknärvisüsteemile, nagu kogu veri - aju-
kesknärvisüsteemi tõketeta piirkonnad on õnnistatud
kõrge tihedusega GLP-1 retseptoritega.17 Seega aktiveeritakse
perifeerse söögiisu reguleerimisega seotud kesksed rajad
GLP-1 on võimalik vagusnärvi kaudu, aga ka otse näärme kaudu
piirkonna postrema ja keskmine väljapaistvus 16.39 Perifeerne admin-
GLP-1 agonistide selektsioon indutseerib piirkonna aktiveerimise
postrema, subpostrema piirkond ja dorsomediaalne osa
üksinduse tuum (joonis 3). Väärib märkimist
et prekliinilisi uuringuid närilistega tuleks tõlgendada
teatav ettevaatus seoses nende läbiviimisega
loodusliku GLP-1 (7-36NH2) või DPP-4 inhibiitorresistentse GLP-1-ga
agonistid nagu eksendiin-4. Rottidel süsteemne manustamine
eksendiin-4 liiga suured annused kutsuvad esile vältimiskäitumise ja
kaasneb massilise sümpaatse reaktsiooniga ele-
tühjendatud vererõhk, 40 arvestades loodusliku
bioaktiivne GLP-1 kutsub esile mööduva toidu tarbimise languse, mis
- ei tohi kaasneda maitsetõrje ega toote aktiveerimist
sümpaatiline närvisüsteem 7 Sünteesivad põhimõtteliselt kõik peptiidid-
niudesooli ja käärsoole enteroendokriinsed L-rakud on
vabastatakse söögikorra allaneelamisel, kusjuures teravik on proportsionaalne
allaneelatud toitainete koormus. Siiski on vähem teada
stiimulid, mis käivitavad L-rakkude sekretoorse vastuse. Nagu tim-
GLP-1 teravik on selgelt hilisem, kui arvata võiks
alates peatsest reageerimisest allaneelamisele on uurimistöö keskendunud
peamiselt toitainete ja kohaliku parakreini kontrolli osas.

Tavaliselt
inimestel, vereplasma vereringes sisalduva GLP-1 tase on tran-
60 kcal süsivesikute ileaalsel tilgutamisel märgatavalt tõusnud
või lipiidide lahused ning plasma GLP-1 tõus on tihedalt korrektne-
mis on seotud mao tühjenemise vähenemisega.44 Mõned tõendid näitavad
see rasv, eriti monoküllastumata rasv, on tugevam
Toime kui süsivesikutele stimuleerib GLP-1 L-rakkude vabanemist,

kuid nende vaatluste kinnitamiseks on vaja teha täiendavat tööd-
Samuti suurendavad valgu hüdrolüsaadid L-rakkude vabanemist
GLP-1, millega kaasneb suurenenud proglukagooni mRNA
avaldis.44 Luminaalset rõhku ühendavad molekulaarsed mehhanismid-
toitainete sisaldus L-rakkude suurenenud sekretoorses aktiivsuses on veel kaugel
aru saanud. Kuid L - rakkudes identifitseeritakse:
G-valguga seotud retseptorite perekond, milles rasvhapped on nagu
nende endogeenset ligandi, sellele on veel valgust heidetud
probleem. Rottidel ja inimestel ekspresseerivad enteroendokriinsed L-rakud
GPR120 retseptorid, mida aktiveerivad küllastumata pikad-
ahela rasvhapped; tuleb veel kindlaks teha, kas see on allaneelatud
rasv aktiveerib samamoodi neid retseptoreid


Naatriumi / glükoosi luminaalseks transporteriks SGLT-1 on vaja
soodustada soolestiku GLP-1 vabanemist. See viitab sellele imendumisele
glükoos on olulisem kui glükoosi kokkupuude ilealiga
epiteel vastuse saamiseks 46,47 Kuid arusaamine
süsivesikute, eriti magusa maitsega suhkrute sidumine
GLP-1 sekretsiooni on hiljuti laiendatud
maitseretseptorid ja nende signaaliülekandeteed epiteelirakkudes
48 peensooles 48 Funktsionaalseks muutmiseks maitske maitseretseptori pro-
teiinid moodustavad dimeere, mille promotsioon sõltub nende koostisest
mõru, magus ja umami maitse.

L-rakud ekspresseerivad funktsiooni-
- magusate ja mõrude maitsmise retseptorite traditsioonilised komponendid ja -
magusa maitsega elemendid, nagu glükoos, sahharoos ja sukraloos,
vallandab GLP-1 vabanemise enteroendokriinsest rakuliinist NCI-
H716 annusest sõltuval viisil 49 Huvitav, blokeerimisel-
T1R2 / T1R3 maitseretseptori dimeeride adekvaatsus laktisooliga,
Mittekalorilise magustaja sukraloosi GLP-1 vabastav efektiivsus on
täielikult kadunud, kinnitades vastuse spetsiifikat.
Gustducina on G-valk, mis on üks paljudest allavoolu sisemistest-
maitseretseptori dimeeride raku signaali vahendajad. Genetiliselt-
kaltsiummuundatud hiirtel, millel puudub gustduciini ekspressioon, sahharoosil on
puudub inkretiiniefekt, mis näitab, et maitseretseptor on vahendatud
mehhanismid on pöördelise tähtsusega glükoosi vahendatud GLP-1 vabanemisel
Nende uuringute tulemused on andnud teadlastele uue suuna-
See aitab meil paremini mõista, kuidas teatavad toidud koosnevad-
loovutage teistest võimsamaid toiminguid, sõltumata teistest
nende kaloritihedus.

GLP füsioloogiline mõju

Pärast vabastamist mõjutab GLP-1 mitmesuguseid füsioloogilisi toiminguid,
millest enamik on seotud energia homeostaasiga. Pidev
plasma GLP-1 taseme tõus (110 ± 14 pmol / l) intravenoosselt
bioaktiivse tGLP-1 (78-107 amiidi) infusioon märkimisväärselt
vähendab mao tühjenemist ja maohappe sekretsiooni
näib, et peptiid toimib prandiaalselt aktiveeritud iileena
pidurdada kõhuga. Inimestel GLP-1 pärssiv toime
(7-36) sõltuvad mao motoorikast osaliselt puutumatust
vagusnärvi, kuna see on märkimisväärselt vähenenud iseendaga inimestel-
mao vagaalne innervatsioon.50 See tundub intuitiivselt
siis on ilmne järeldada, et düspepsia, mis ilmneb a
vähenenud mao tühjenemise ja maohappe sekretsiooni tulemus
põhjustaks nälja ja enneaegse täiskõhutunde vähenemist koos
suurim mõju toidetud olekus. Siiski, kuna perifeeria-
vähendab ka GLP-1 agonistide üldine manustamine
nälg ja suurenenud täiskõhutunne nii toidetud kui ka tühja kõhuga,
näib, et aeglustunud mao tühjendamine pole ainus seletus-
GLP-1 rahvas - indutseeritud isutus.

Teatavate toitainete sisalduse vähenemine on oluline koosmõju-
toitmise alguse ja energia lühiajalise reguleerimise puudused
homöostaas. Kesknärvisüsteem reageerib vähenenud
plasma glükoositaseme ja lipiidide sisaldus koos kindla toitumisega
vastused. Neid nähtusi kirjeldatakse kui glükoprivilisi ja
vastavalt lipopriviaalne toitmine. Lipoprivistlik toitmine võib olla
kutsub esile maksaandur, ehkki sensoorsed neuronid reageerivad-
lipoprivistlikuks toitmiseks võib levitada ka laiemalt
kõhu sisikond. Lipopriviline toitmine vajab puutumatut
nende struktuuride ebamäärane innervatsioon selle toimingu teostamiseks
tsentraalsed toitmisviisid 51.52 Seevastu glükoprüütiline toitmine on
kutsutakse esile glükoositundlike neuronite kaudu alaosas
ajutüvi, kus on esinenud kõrgeid GLP-1 seondumissaitide tihedusi-
ent 17,53 Seega on ahvatlev spekuleerida selle ringleva tasemega
GLP-1 sisaldus võib negatiivselt mõjutada ka toitumisreaktsioone
põhjustatud toitainete madalama kättesaadavusega.

Selles kontekstis on huvitav, et mitmesugused maokaalud-
kaotusoperatsioonid põhjustavad söögiisu suuremat söögijärgset vabanemist
supresseerivad hormoonid nagu GLP-1 ja PYY. Ühes
esimesed põhjalikud uuringud selle nähtuse kohta, Näslund ja
kolleegid näitasid, et patsiendid, kes olid läbinud jejunoileali
ümbersõit kui terapeutiline sekkumine morbiidide vastu
rasvumine (kehamassiindeks> 40 kg / m2) kuvatakse tähistatud elevadega-
toidukorra põhjustatud ja tühja kõhuga plasma GLP-1 ja PYY
mao bypass operatsiooni kasulik mõju söögikordadele
tõuseb plasma GLP-1 ja PYY tugevamalt kui
aeg möödas; seega näib, et kirurgiline sekkumine pakub
metaboolse kontrolli püsiv paranemine raske rasvumise korral
Tegelikult on võimalik, et mao ümbersõidu kasulik mõju
energia homeostaasi operatsioon on omistatav mitte niivõrd
mehaaniline toidupiirang muudetud söögikordade suhtes
anorektiliste seedetrakti hormoonide nagu
GLP-1 ja PYY. Söögiisu tundmise ametlikud uuringud enne ja
pärast mao šunteerimise operatsiooni on hõre, kuid patsientidel, kellel on
läbinud ülekaalulisusoperatsiooni raport nälja langus, nagu
samuti söögikordadest põhjustatud täiskõhutaseme varasema algusega.56 Lisaks oleme
vajavad uuringuid, millega hinnatakse isu mao ümbersõitmise subjektidel
kellele GLP-1 retseptori antagoniste manustatakse enne
söögikordade tarbimine. Patsientidel, kellel on tehtud mao ümbersõit
operatsiooni korral on tõenäoline, et GLP-1 kõrgenenud plasmakontsentratsioon ei vahenda
söögiisu allasurumine muutunud mao motoorika kaudu. See toetab
teooria, et kirurgia põhjustab muutusi keskteedes
seotud isu reguleerimisega.
Mõningaid poleemikaid on olnud selle kohta, kas post on halvenenud-
GLP-1 ja teiste inkretiinhormoonide vabanemine prandial mängib a
patofüsioloogiline roll halvenenud glükoositaluvuse korral. Ühes
esimesed seda küsimust käsitlevad uuringud, Fukase ja tema kolleegid
näitasid, et kerge suhkruhaigusega rasvunud isikud
vastasid suukaudse glükoositaluvuse testile ülemäärase GLP-1-ga
sekretsioon 57. Seevastu paljudes hilisemates uuringutes on
jõudis erinevatele järeldustele. Näiteks Ranganath ja
kolleegid näitasid seda postprandiaalse GLP-1 sekretsiooni
oli tervislike rasvumiste korral madalam kui tervetel kõhnadel katsealustel
süsivesikuterikas söök, kuid rühmadevahelisi erinevusi pole
GLP-1 sekretsiooni oli näha pärast rasvarikast sööki 58 Samamoodi ka
hästi kontrollitud uuringu andsid Vilsbшll ja tema kolleegid kummalegi
- väikesed (260 kcal) või suured (520 kcal) toidukorrad normaalkaaluni või
rasvunud tervislikud isikud ja 1. või 2. tüüpi diaseemiga isikud-
betes. Kõigis neljas rühmas ilmnes GLP-1 ja GIP tõus
tase pärast mõlema toidukorra allaneelamist, kusjuures oluliselt kõrgem
pärast suurt sööki kõigis rühmades täheldatud kontsentratsioon.
II tüüpi diabeediga isikutel oli aga vähenenud arv
postprandiaalse plasma GLP-1 ravivastus võrrelduna vastetega
terved rasvunud isikud, samas kui glükoosist sõltuvad
insulinotropiilsed polüpeptiidi vastused olid kõigil normaalsed
rühmad.59 Seetõttu näib ilmne, et halvenenud söögikord-
indutseeritud GLP-1 sekretsioon võib osaliselt seletada düsfunktsionaalset
söömisharjumused, mida on täheldatud paljudel rasvunud isikutel 59


Kaalukaotus GLP-1 agonistide kliinilistes uuringutes
ja DPP-4 inhibiitorid

Kuna saadaval on GLP-1 agoniste ja DPP-4 inhibiitoreid
II tüüpi diabeedi kliinilises ravis, on ilmne, et
kahe klassi ained mõjutavad energiat erinevalt
homöostaas. II tüüpi diabeediga inimesed, kes kasutavad GLP-1 tagasi-
On näidatud, et nist eksenatiid säilitab keskmise kaalu
kaal 5,3 kg 3,5 aasta jooksul 9 Samamoodi, ehkki lühemate uuringute korral,
GLP-1 agonist liraglutiid on näidanud olulist kaalukaotust
(–2,99 kg liraglutiidil 1,9 mg / päevas ja –1,21 kg platseebol,
p = 0,039), kui seda manustati 14 nädala jooksul monoteraapiana 163-le
II tüüpi diabeediga isikud.60

Kliiniline kogemus DPP-4 inhibiitorite kasutamisel on selgelt erinev-
sellest järeldub GLP-1 agonistidega. DPP-4 inhibiitorite saagis
glükeemilise kontrolli paranemine pisut väiksem kui nähtu korral
eksenatiid ja liraglutiid, ehkki võrdlemisi head GLP-1 agonistide ja DPP-4 inhibiitorite olemasoluga
II tüüpi diabeedi kliinilises ravis, on ilmne, et
kahe klassi ained mõjutavad energiat erinevalt
homöostaas. II tüüpi diabeediga inimesed, kes kasutavad GLP-1 tagasi-
On näidatud, et nist eksenatiid säilitab keskmise kaalu
kaal 5,3 kg 3,5 aasta jooksul 9 Samamoodi, ehkki lühemate uuringute korral,
GLP-1 agonist liraglutiid on näidanud olulist kaalukaotust
(–2,99 kg liraglutiidil 1,9 mg / päevas ja –1,21 kg platseebol,
p = 0,039), kui seda manustati 14 nädala jooksul monoteraapiana 163-le
II tüüpi diabeediga isikud.60

Kliiniline kogemus DPP-4 inhibiitorite kasutamisel on selgelt erinev-
sellest järeldub GLP-1 agonistidega. DPP-4 inhibiitorite saagis
glükeemilise kontrolli paranemine pisut väiksem kui nähtu korral
eksenatiid ja liraglutiid, ehkki pähe võrdlevad
enne järelduste tegemist on vaja uuringuid
kindlus. Siiani ei ole sitagliptiini ega
vildagliptiin on esitanud tõendeid selle täieliku pärssimise kohta
plasma DPP-4 kutsub esile II tüüpi dia-tüüpi inimeste kehakaalu languse-
beteed.61

See võib hiiretega geneetiliselt tunduda pisut üllatav
modifitseeritud nii, et DPP-4 ekspressioon ei oleks vastu arenevale dieedile-
põhjustatud rasvumine ja halvenenud glükeemiline kontroll 62 See võib sim-
võib öelda, et GLP-1 plasmakontsentratsiooni tõus saavutati
DPP-4 maksimaalne pärssimine ei ole kaalulanguse esilekutsumiseks piisav
kuid piisav edasise kaalutõusu vältimiseks rasvunud isikutel
II tüüpi diabeediga. Isegi kehakaalu säilitamine peos-
kahjustunud glükeemilise kontrolli ja II tüüpi diabeedi korral-
stimuleerib märkimisväärset eelist nende metaboolse seisundi osas.
DPP-4 inhibiitorid võivad pakkuda huvitavat alternatiivi
sulfonüüluuread kui suukaudsed diabeedivastased ravimid, mida kasutatakse
kombinatsioon teiste suukaudsete ravimitega, nagu metformiin ja
tiasolidiindioonid. Näiteks DDP-4 kombinatsioon
inhibiitor vildagliptiin ja peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud
paistab, et retseptori y agonist pioglitasoon tagab parema glükoosisisalduse-
keemiline kontroll ilma kehakaalu suurenemiseta-
isoon kummagi agendiga üksi 63 Järeldus
Endogeenne GLP-1 süsteem näib olevat väga keeruline. Mitmete tõendusmaterjalide põhjal võib väita, et perifeerne GLP-1-tundlik süsteem siseneb keskmistesse GLP-1 radadesse, korraldades seeläbi kahe süsteemi töötlemisrežiimi pigem järjestikku kui paralleelselt. Nii hormoonina kui ka neurotransmitterina avaldab GLP-1 positiivset mõju energia homeostaasile, mis viib kehakaalu languseni ja parema metaboolse juhtimiseni. Neid teadmisi saab kasutada terapeutiliselt nii rasvunud inimeste kui ka II tüüpi diabeediga inimeste jaoks. Praegu näivad GLP-1 agonistid olevat soovitavad II tüüpi diabeedi raviks, kuna need parandavad glükeemilist kontrolli, parandavad pankrease funktsiooni ja kutsuvad esile kliiniliselt olulise kaalukaotuse. Kokkuvõttes on GLP-1 agonistidel võimalus muuta 2. tüüpi diabeedi haiguse kulgu

Põhisõnumid
>> Enteroendokriinsetest rakkudest eralduv endogeenne GLP-1 on praktiliselt täiskõhutunnet pakkuv hormoon G. Perifeerias vahendab küllastus, sealhulgas GLP-1 toimet tõenäoliselt soolestikust pärit vagaalsed vanemad.

>> Kesknärvisüsteemis on seljaaju vagaalkompleksis tekkiv tõusvat GLP-1 sisaldav rada vahendajaks täiskõhutunde osas

>> Nii tsentraalsed kui ka perifeersed GLP-1 retseptorid on kaalujälgimisravi jaoks sobivad sihtmärgid

Lühendid ja akronüümid
AGRP Agouti seotud peptiid
CART kokaiini amfetamiini reguleeritud ärakiri
peptiidid
DPP-4 dipeptidüülpeptidaas-4
GIP mao inhibeeriv polüpeptiid /
glükoosist sõltuv insulinotroopne
polüpeptiid
GLP-1 glükagoonisarnane peptiid-1
mRNA messenger ribonukleiinhape
MSG naatriumglutamaat
NPY neuropeptiid Y
POMC pro-opiomelanokortiin
PYY peptiid YY
tGLP-1 kärbitud GLP-1